康诺亚生物是一家生物科技公司，专注于自身免疫和肿瘤领域创新药的研发和产业化，于 2016 年创立， 2021 年 7 月 8 日在香港联合交易所主板正式挂牌上市。公司立足创新持续探索，目前有 9 种候选药物已进入不 同阶段临床研发，其中包含一项潜在首创 ADC新药，两项获得国家“十三五”“重大新药创制”科技重大专项支持。 公司在成都、上海和北京设有研发和临床药物生产基地，位于成都的抗体药物生产基地正在建设中，建成后可 形成 8 万升发酵规模，满足 5-15 个抗体商业化生产。

1.1 产品管线丰富，积极推进研发

【资料图】

康诺亚差异化布局自身免疫和肿瘤产品组合，目前暂无产品获批上市，有 9 款产品处于临床研究阶段，其 中核心产品及研发进度如下：

CM310 (IL-4Rα 单抗)：中国领先的国产 IL-4Rα 抗体。治疗特应性皮炎(AD)和慢性鼻窦炎伴鼻息肉 (CRSwNP)均处于 III 期临床，前者已于 2022 年 11 月初完成临床患者入组工作，后者已于 2023 年 5 月上旬完 成患者入组。

CM326 (TSLP 单抗)：首个进入临床的国产 TSLP 单抗。于 2022 年开展治疗 AD 适应症的 II 期临床试 验，于 2022 年中启动治疗 CRSwNP 的 Ib/IIa 临床试验。

CMG901(Claudin 18.2 ADC)：全球领先的 CLDN18.2 ADC。于 2022 年第二季度启动 Ib 期剂量扩展试验。

CM313 (CD38 单抗)：治疗 RRMM 已于 2022 年第一季度末启动剂量拓展阶段试验，该 I 期研究数据入选 2023 年欧洲血液学协会(EHA)年会壁报，治疗 SLE 适应症于 2022 年 10 月完成首例患者给药。

公司的研发费用持续增加，2019-2022 研发费用分别为 0.65 亿元、1.27 亿元、3.58 亿元和 5.07 亿元。

1.2 BD 层层递进，ADC 授权阿斯利康

康诺亚积极开展多个产品的研发及商业化合作，提升产品整体的研发效率，加快商业化兑现进程。2020 年 至 2021 年，康诺亚与石药集团、诺诚健华达成了多个核心产品的研发及商业化合作。

2023 年 2 月 23 日，康诺亚和乐普生物共同宣布与阿斯利康就 Claudin 18.2 抗体偶联药物 CMG901 达成全 球独家授权协议。根据许可协议，阿斯利康将获得 CMG901 的研究、开发、注册、生产及商业化的独家全球许 可，并负责与其进一步开发及商业化相关的所有成本及活动。由康诺亚和乐普生物合资设立的 KYM Biosciences Inc.收取 6300 万美元的首付款，并在达成若干开发、监管及商业里程碑后，收取最多 11.25 亿美元的额外潜在 付款。阿斯利康在 ADC 领域与第一三共深度合作，经验丰富，康诺亚对阿斯利康的 license-out 是研发能力的又 一次验证，也有望通过合作伙伴实现海外商业化。

1.3 管理层经验丰富

康诺亚的联合创始人董事长兼首席执行官 Bo CHEN 博士，在药物开发领域拥有超过 20 年的行业经验，其 领导研发的抗 PD-1 人源化抗体特瑞普利单抗注射液（拓益）已于 2018 年批准上市。公司执行董事及高级副总 裁 Changyu WANG 博士拥有逾 20 年的生物制药研发经验，领导开发了 PD-1 免疫检查点抑制剂 Nivolumab (Opdivo) ，该药物已于 2014 年获准商业化。截止 2022 年底，康诺亚在职员工 600 余人，较 2021 年底增长一倍 左右，其中药物发现及研究人员 70 余人，临床开发及运营人员 240 余人。

1.4 研发平台支撑，产能逐步跟进

康诺亚建立了药物研究开发平台，包含生物药发现及开发工序的关键功能，其核心平台如下：

新型 T 细胞重定向（nTCE）平台：该平台是为双特异性抗体的设计与构建而设，包括处于临床试验阶段的 CM355（CD20xCD3）、CM336（BCMAxCD3）和 CM350（GPC3xCD3）。

创新抗体发现平台：该平台是用于发现及评估抗体药物的通用平台，利用杂交瘤、体外展示和单个 B 细胞 筛选等技术，能够针对不同的分子靶点发现及改良候选药物。

生物评估平台：该平台负责对候选抗体药物进行有效评估。康诺亚已开发多个使用工程化报吿细胞的细胞 分析，从而筛选及选择具有预期生物活性的强效抗体。

高通量筛选高产抗体药物表达细胞平台：该平台能够识别具有理想属性的高产细胞系以用于进一步开发， 从而快速推进产品进入临床前及临床评估阶段并加速药物开发流程。

康诺亚的抗体药物生产基地正在成都天府国际生物城建设中，所有基地的设计符合国家药监局及 FDA 的 cGMP 规定。基地占地 113 亩，建成后可形成 8-10 万升发酵规模，满足 5-15 个抗体商业化生产。生产基地一期 项目已建设完成，可提供 16000L 产能，首条生产线于 2022 年 10 月开始试运营。

2.1 行业分析：自身免疫市场快速增长，临床用药疗法局限性凸显

2.1.1 特应性皮炎：药物市场快速增长，生物药、靶向药需求较大

中国特应性皮炎药物市场迅速增长，度普利尤单抗国内获批。特应性皮炎（AD）是最常见的慢性炎症性 瘙痒疾病之一，尤其是对儿童而言。据弗若斯特沙利文统计，中国 AD 患者总数于 2019 年已达到 0.66 亿例， 2015 年至 2019 年的年复合增长率为 2.8%，其中大多数为儿童及青少年；预计中国 AD 患者总数于 2024 年将 达到 0.74 亿例，并将于 2030 年进一步增至 0.82 亿例。此外，中国的特应性皮炎药物市场预期将由 2019 年的 6 亿美元增至 2024 年的 15 亿美元，年复合增长率为 22.6%，并于 2030 年进一步增至 43 亿美元，2024 年至 2030 年的年复合增长率为 18.6%。度普利尤单抗于 2020 年 6 月在国内首次获批上市，用于治疗成人中重度特 应性皮炎，随后陆续申报两项适应症，分别针对 12 岁及以上的中重度特应性皮炎患者、以及 6~12 岁的中重度 特应性皮炎患者，均以儿童用药的理由纳入优先审评审批并获批。

中重度特应性皮炎严重症状疗法受限，生物药、小分子药临床需求待满足。特应性皮炎严重症状的治疗方 案主要包括皮质类固醇等全身免疫抑制剂，以及靶向参与特应性皮炎发病机制的促炎性细胞因子和途径。生物 药物度普利尤单抗在中美两国获批，用于治疗中重度特应性皮炎；辉瑞的克立硼罗（小分子靶向药）也获批用 于治疗轻中度特应性皮炎。然而，传统的局部和全身疗法具有一定的局限性，AD 适应症目前存在着巨大却未获 满足的临床需求；尤其是中重度特应性皮炎或病情更为严重的患者，亟需生物药及小分子靶向药物等更安全有 效的特应性皮炎药物来补充目前的治疗方案。目前多种生物药和小分子靶向药物正在临床开发中，以期更好地 治疗特应性皮炎。

2.1.2 慢性鼻窦炎：潜在患者人群较多，生物药市场潜力较大

慢性鼻窦炎潜在患者群庞大，生物药品具备较强市场潜力。据弗若斯特沙利文预计，中国的慢性鼻窦炎患 者人数于 2019 年达到 1.18 亿例，预计到 2024 年及 2030 年将分别增至 1.27 亿人及 1.37 亿人。然而，慢性鼻窦 炎是一种难以治愈的疾病，现有主流疗法同样存在局限性，仍未有疗法可以有效治愈慢性异窦炎，患者通常需要适当的长期治疗计划来控制症状。药物治疗是慢性鼻窦炎患者的治疗首选，有时也会辅以手术治疗。糖皮质 激素由于其有效的抗炎作用而经常用于治疗慢性鼻窦炎，若糖皮质激素未达到效果，可使用生物制剂来减少息 肉的大小并减轻充血，特别是对于难治性慢性鼻窦炎伴鼻息肉。

2.1.3 哮喘：我国哮喘患者持续增加，临床需求未获满足

我国哮喘患者持续增加，中重度哮喘发病率持续提升。哮喘是一种全球性流行病，对于儿童、青少年及成 人均是严重的公共健康问题（包括重症病例高死亡率）。据弗若斯特沙利文统计，中国的哮喘患病人数正在以 与全球相似的增长速度上升：自 2015 年至 2019 年，中国的患病人数由 59.3 百万例增至 63.6 百万例，年复合增 长率为 1.8%。预期该数目于 2024 年将达到 70.4 百万例，2019 年至 2024 年的年复合增长率为 2.1%，并于 2030 年进一步增至 78.1 百万例，2024 年至 2030 年的年复合增长率为 1.7%。此外，中重度哮喘患病率持续提升，2022 年我国中重度哮喘患病率约 23.7%，预计到 2030 年增长至 27.3%。

传统疗法效果不佳，亟待生物药等潜在有效疗法。传统治疗方案（例如吸入或口服糖皮质激素）对控制中 重度哮喘病症疗效不佳。鉴于哮喘具有复杂性和异质性且众多患者具有嗜酸性粒细胞或中性粒细胞性哮喘等独 特表型，除外科治疗外目前并无建立其他有效的疗法。此外，全身皮质类固醇的维持治疗可导致儿童及青少年 出现剂量依赖性生长抑制以及一系列严重不良反应，这使其治疗选项更具有局限性。鉴于该等限制，对多种哮 喘严重程度及亚型均有效以提高哮喘疗效的治疗选项仍存在未获满足的医疗需求，亟待生物药物等潜在的有效 疗法。

2.2 CM310：疗效优秀国内先发，生物疗法进军蓝海

CM310 是一种针对 IL-4Rα 的高效、人源化拮抗性抗体，其通过靶向 IL-4Rα，双重阻断 IL-4 和 IL-13 对 IL-4Rα 的活化，从而阻断诱导 II 型炎症的信号传导途径，治疗与 II 型炎症相关的多种疾病，如 II 型过敏性疾 病，具体包括特应性皮炎、哮喘、慢性鼻窦炎及嗜酸性食管炎等。

2.2.1 靶点优势：过敏性疾病潜力靶点，IL-4Rα适应症谱广阔

IL-4R?可实现“双靶点”机制，是过敏性疾病疗法中的关键靶点。IL-4 能够与两种受体结合：与 I 型 IL-4R 结合激活 JAK1 和 JAK3，与 II 型 IL-4R 结合激活 K1 和 TYK2。I 型受体只与 IL-4 结合，而 II 型受体可同时与 IL-4 和 IL-13 结合。IL-4Rα 细胞质结构域的磷酸化导致信号传导和转录因子 Stat6 的募集和磷酸化，因此 IL-4 的大部分功能是通过 Stat6 执行的。IL-4Rα 作为 2 型炎症通路中 I 型受体和 II 型受体的关键组成部分，阻断 IL4R?可同时阻断两个 2 型免疫反应的强效调节因子——IL-4 和 IL-13，通过 I 型受体和 II 型受体发挥作用，阻断 Th2 炎症的中枢通路，实现“双靶点”的作用机制，因此 IL-4Rα 在开发 Th2 介导的过敏性疾病的疗法中是颇有 潜力的靶标。

目前 IL-4Rα 潜在适应症谱非常广阔，正在针对多种过敏性疾病开展研发。

2.2.2 先发优势：研发进度领先，有望成为国内首个 IL-4R?单抗

目前全球已上市同靶点药物为赛诺菲公司的 Dupilumab（度普利尤单抗注射液，达必妥），其于 2017 年 3 月在美国获批上市。目前度普利尤单抗已在全球多个国家获批，适应症包括特应性皮炎、慢性鼻窦炎伴鼻息肉、 哮喘及食管炎等。度普利尤单抗销售收入逐年增长，2021 年度全球销售额达到 59.7 亿美金，2022 年全球销售 额 86.8 亿美金（同比增长 45.39%）。

2020 年6 月，度普利尤单抗在中国首次获批，并于 2020年底谈判进入医保，医保支付价格为 3160 元/300mg。 根据全球同靶点相似适应症药物竞争格局，康诺亚的 CM310 在中国梯队领先，有望成为首个获批上市的国产 IL-4R?单抗，先发优势显著。

2.2.3 多项适应症同步推进，临床数据积极

目前，CM310 针对多项适应症的临床试验正在同步推进中。

靶向治疗成为 AD 治疗的新趋势。传统特应性皮炎的治疗方法存在无精准靶点和导致皮肤不良反应等局限 性；此外传统疗法中所使用的糖皮质激素可能导致电解质紊乱，这使得长期用药不仅疗效不佳且停药后可能出 现复发或反跳。目前，治疗 AD 适应症的新药研发方向主要集中在单抗药物或小分子抑制剂，核心聚焦精准治 疗，包括 JAK 抑制剂、PDE4 抑制剂、IL-4 单抗及 IL-13 单抗。不难发现，靶向治疗成为中重度特应性皮炎的 治疗新趋势；其中 IL-4R?靶点热门，CM310 进军靶向治疗蓝海，市场潜力较大。

CM310 治疗 AD 疗效优秀安全性良好。CM310 针对中重度特应性皮炎适应症的 IIb 期研究结果显示，治疗 16周时，高剂量组、低剂量组EASI-75患者百分比分别73.1%和70.6%，均高于安慰剂组的18.2%，P值均<0.0001， 疗效优秀。安全性方面，高剂量组、低剂量组和安慰剂组的治疗期间 TEAE 发生率分别为 20.0%、12.5%和 12.5%， 均为 1 或 2 级，安全性良好。

CM310 治疗慢性鼻窦炎伴鼻息肉的 II 期临床达到主要终点。CM310 针对慢性鼻窦炎伴鼻息肉的 II 期 临床试验中，CM310 组治疗 16 周 NPS 和 NCS 较基线分别降低 2.32 和 1.23，皆显著优于安慰剂组（分别降 低 0.19 和 0.30），具有显著的统计学差异。安全性上，CM310 组治疗期 TEAE 发生率与安慰剂组相当，无 3 级以上 TEAE 发生，且均为短暂出现，未经医疗干预便自行恢复。该 II 期试验证明，CM310 作为慢性鼻 窦炎伴鼻息肉的生物制剂疗法具备较好的有效性和安全性。

哮喘领域亟待创新疗法，CM310 临床需求旺盛。哮喘基本的治疗方案是将不同剂量的吸入糖皮质激素（ICS） 和其他药物（如支气管扩张剂和生物药）联用。然而上述 lgE 和 IL-5 通路的产品均由于较高的过敏反应发生率 被 FDA 添加了黑框警告。相比之下，IL-4R?靶点能够同时抑制 IL-4 与 IL-13 信号传导，在疗效和安全性上都展 示出了显著优势；加之中重度哮喘病症临床需求未获得满足，CM310 临床需求较为旺盛。

联合石药集团合作商业化，助力 CM310 研发推进。2021 年 3 月康诺亚与石药集团全资附属公司上海津曼 特生物科技有限公司订立协议，授权石药 CM310 在中重度哮喘和 COPD 等呼吸系统疾病的独家开发及商业化 许可。根据协议，石药将可在中国（不包括香港特别行政区、澳门特别行政区及中国台湾地区）进行 CM310 的开发 与商业化，并成为上市许可持有人(MAH)，康诺亚将获得人民币 7000 万元首付款，及根据开发进度支付的 1 亿 元里程碑付款，未来商业化阶段还可获得销售里程碑和销售提成。目前，CM310 就哮喘适应症进入关键 II/III 期 临床。

CM310 全球首个申报过敏性鼻炎临床，市场潜力巨大。过敏性鼻炎的主流治疗手段为鼻用糖皮质激素等， 但糖皮质激素会导致内分泌紊乱等不良症状，其他传统疗法药物也会造成头晕、嗜睡甚至被 FDA 添加“黑框警 告”； CM310 临床试验数据中表现出优异的疗效及安全性数据，CM310 市场需求广阔，有望成为过敏性鼻炎 潜力疗法。

2.3 CM326：创新靶点管线协同，国产首发疗效优秀

CM326 是针对胸腺基质淋巴细胞生成素(TSLP)的高效、人源化单克隆抗体，是中国首个 IND 获批的国产 TSLP 靶向抗体。TSLP 作为一种上皮源性细胞因子，在多种炎症途径中发挥重要作用。因此，通过 TSLP 抗体 阻断其介导的炎症反应，可能治疗多种过敏性疾病（包括中重度哮喘及慢性鼻窦炎伴鼻息肉）以及慢性阻塞性 肺疾病。康诺亚 CM326 药物有望与 CM310 药物产生协同效应。

2.3.1 布局创新靶点赛道，TSLP 可覆盖更广谱的疾病

关键上游细胞因子，可覆盖更广谱的疾病。TSLP（胸腺基质淋巴细胞生成素）属于多种炎症级联反应的关 键上游细胞因子，其靶向药有望对多种免疫疾病实现控制。TSLP 是通过激活抗原呈递细胞在 T 细胞群的成熟 中发挥重要作用；抑制 TSLP 信号通路的作用机制已被验证，TSLP 信号通路位于 IL-4、IL-5、IL-13、IL-7 和 IgE 等靶点的上游，在过敏原、病毒和其它因素的刺激下 TSLP 的释放处于炎症级联反应的顶端。因此，TSLP 相比 较下游信号通路 IL-4Rα、IL-5、IL-33，能在更广泛的疾病谱发挥疗效，是潜在的重磅靶点。

2.3.2 临床前疗效及安全性优秀

临床前表现出更高功效，毒性研究安全性良好。根据临床前研究显示，CM326 表现出更高的功效及更强的 活性。通过靶向 TSLP，CM326 可有效抑制 TSLP 诱导的 JAK/STAT 通路活化，并抑制 TSLP 诱导的细胞增殖及 促炎性细胞因子的产生。CM326 抑制 TSLP 诱导的细胞增殖的功效比 Tezepelumab 类似物高出约 6 倍。毒性研 究显示，食蟹猴可良好耐受高达 550mg/kg 的 CM326 及每周给药高达 300mg/kg 的 CM326；在重复给药毒性研 究中未在猴子中观察到任何异常，CM326 的安全性良好。组织交叉反应性研究表明其结合特异性高。

2.3.3 差异化布局，AD 研发进度领先

CM326 临床实验高效推进。2022 年上半年，公司启动了一项评价 CM326 在中重度特应性皮炎受试者中的 安全性、耐受性、药代动力学/药效学(PK/PD)、免疫原性和初步疗效的多中心、随机、双盲、安慰剂对照的 Ib/IIa 期临床试验，并于 2022 年下半年同步启动了一项评价 CM326 在治疗中重度特应性皮炎成年患者中的有效性、 安全性的随机、双盲、安慰剂对照 II 期临床研究。于 2022 年年中，公司启动了一项评价 CM326 在慢性鼻窦炎 伴鼻息肉受试者中的安全性、耐受性、PK/PD、免疫原性和初步疗效的多中心、随机、双盲、安慰剂对照的 Ib/IIa 期临床试验，并于 2023 年 2 月完成了该 Ib/IIa 期临床试验的患者入组工作。

差异化布局 AD，研发进度领先。目前阿斯利康与安进的特泽鲁单抗（Tezepelumab）是全球唯一一款获批 的 TSLP 单抗，适应症为哮喘。特泽鲁单抗于 2019 年启动了针对成人中重度 AD 的 IIb 期临床，但因为没有达 到预期效果而被提前终止，此后阿斯利康放弃了特泽鲁单抗在特应性皮炎适应症领域的临床开发。康诺亚实行 差异化竞争策略，在特应性皮炎适应症上进度领先，且适应症布局广泛。目前，CM326 是目前全球唯一处于 AD 临床 II 期的 TSLP 单抗，研发进度领先，竞争格局良好。

2.4 CM338：补体介导疾病的潜在突破性疗法

CM338 是一种针对甘露糖结合凝集素相关丝氨酸蛋白酶 2(MASP-2)的高效、人源化拮抗性抗体，可有效抑 制 C3 转移酶（C4b2a 复合物）生成所需的酶活性。抑制 MASP-2 的酶活性可有效阻断凝集素途径激活而无需干 预经典补体途径，使其成为在不损伤先天性免疫其他途径的各项功能的同时预防和治疗多种补体介导疾病具有 吸引力的治疗方法。

MASP-2，即甘露糖结合凝集素相关丝氨酸蛋白酶 2，是一种新型促炎蛋白靶点。MASP-2 是补体系统激活 凝集素途径的效应酶，是唯一已知的能直接启动补体级联反应的甘露糖结合凝集素（MBL）相关蛋白酶；MASP2 是凝集素途径的一种效应器酶和关键介质。这是启动补体系统的三种主要途径之一，是先天性和适应性免疫 的重要调节剂。凝集素途径的不受控制启动是引起补体介导疾病，例如 IgA 肾病、狼疮性肾炎、补体 3 肾小球 病(C3G)及非典型溶血性尿毒症综合征(aHUS)的病因。该等补体介导疾病对人们的生活具有毁灭性影响，治疗方 案十分有限。

临床前疗效显著，更有效地抑制凝集素通路的激活。康诺亚 CM338 的临床前研究表明，CM338 可以远高 于 Narsoplimab 类似物的亲和力与 MASP-2 结合，在抑制凝集素途径激活的效价强度上达到 narsoplimab 类似物 的 50 倍以上。此外动物模型研究表明,CM338 具有优越的安全性并未发现严重不良反应。目前，CM338 正在进 行针对 gA 肾病的 1 期临床试验，针对健康受试者的试验已经开展。CM338 与国内同靶点产品相比，研发进度 处于领先状态。

3.1 CMG901：孤儿药资格、突破性治疗药物认定的 Claudin18.2 ADC

首个在中国及美国均取得临床试验申请批准的 Claudin18.2 ADC，与阿斯利康达成全球独家授权协议。 CMG901 是靶向 Claudin18.2 的抗体偶联药物（ADC），由 Claudin18.2 特异性抗体、可裂解连接子及毒性载荷 一甲基澳瑞他汀 E (MMAE) 组成。与传统化疗相比，ADC 通过将抗体独特的靶向能力与细胞毒性有效载荷的抗癌能力相结合，提高抗体的效力及有效性，同时表现出较低的副作用。2023 年 2 月 23 日，康诺亚和乐普生物 共同宣布与阿斯利康就 CMG901 达成全球独家授权协议。康诺亚和乐普生物合资设立的 KYM Biosciences Inc. 将获得 6300 万美元的首付款和超过 11 亿美元的潜在额外研发和销售相关的里程碑付款，以及高达低双位数的 分层特许权使用费。阿斯利康将获得 CMG901 研究、开发、注册、生产和商业化的独家全球许可。作为世界一 流的生物制药企业，阿斯利康在抗肿瘤药物领域拥有丰富、成功的药物开发和商业化经验，此次合作展现了一 流药企对 CMG901 的肯定。

胃癌是全球前十、中国第二大常见癌症。2020 年全球新发胃癌患者数约 109 万，其中约 43%来自中国，预 计 2030 年全球及中国新发胃癌患者数会达到 143 万和 62 万。我国早期胃癌占比很低，仅约 20%，大多数发现 时已是进展期，总体 5 年生存率不足 50%。

靶向、免疫疗法兴起，胃癌治疗仍需更多有效疗法。靶向治疗及免疫疗法丰富了各种肿瘤治疗方案，但全 身化疗仍是晚期胃癌的主要治疗手段。根据 2022 版胃癌诊疗指南部分内容，对 HER2 过表达的晚期胃或胃食管 结合部腺癌患者，推荐曲妥珠联合化疗，适应人群为既往未接受过针对转移性疾病的一线治疗患者，或既往未 接受过抗 HER2 治疗的二线及以上治疗患者；对于晚期胃或胃食管结合部腺癌患者的三线及以上治疗，推荐使 用单药阿帕替尼；此外，晚期胃癌一线化疗联合 PD-1 单抗，以及三线单药 PD-1 单抗治疗已获得随机Ⅲ期临床研究的阳性结果，目前建议患者积极参加临床研究。尽管 HER2 靶向疗法及 PD-1 靶向免疫疗法在特定胃癌患者 中显示出响应，但由于疾病的进展以及与治疗有关的毒性，胃癌患者存活率仍低。此外，约有 78%的胃癌病例 呈现 HER2 阴性。

Claudin 18.2 特异性高表达于胃癌、胰腺癌及其他实体瘤中，是胃癌治疗的理想靶点。根据弗若斯特沙利 文报告，Claudin 18.2 分别约在 60%及 50%的胃癌及胰腺癌患者中高度表达。此外，约 78%的胃癌病例是 HER2 阴性，可能对 HER2 靶向治疗无响应，而 62.8%的 HER2 阴性胃癌患者为 Claudin 18.2 高表达患者，因此，Claudin 18.2 靶向疗法有望让这部分患者获益。

Claudin18.2 属于 Claudin（紧密连接蛋白）家族中的一员，该蛋白家族是组成紧密连接必不可少的骨架蛋白。 正常组织中的细胞间紧密粘连，靶向 Claudin 18.2 的抗体药物极难与其结合，这减少了药物对正常组织的毒副作 用。而恶性肿瘤的发生会破坏紧密连接蛋白，使肿瘤细胞表面的 Claudin18.2 表位暴露出来，从而使其可与 Claudin18.2 大分子药物结合。CMG901 通过靶向 Claudin 18.2 将细胞毒素 MMAE 运输给 Claudin 18.2 阳性肿瘤 细胞，MMAE 作为一种抗有丝分裂剂，可阻止微管蛋白的聚合并由此导致肿瘤细胞死亡。此外，CMG901 的抗 体部分 CM311 还可刺激激活 ADCC 和 CDC 效应。ADCC 机制下，免疫细胞（如 NK 细胞）识别与靶细胞结合 的抗体并破坏靶细胞。CDC 机制下，抗体结合的靶细胞可以募集并激活补体系统，从而导致细胞裂解。

Claudin 18.2 靶向疗法正快速成为研发热点。基于 Claudin 18.2 靶点的优势，开发 Claudin 18.2 靶向疗法近 年来引起了广泛的关注。目前全球范围内尚无 Claudin 18.2靶向疗法上市，进展最快的是安斯泰来的 Zolbetuximab， 目前处在Ⅲ期临床，针对胃癌的 Claudin 18.2 靶向疗法的在研管线进度主要集中在Ⅰ期临床。

CMG901 的抗体成分 CM311 以高亲和力特异性地结合 Claudin 18.2，且带来高效的 ADCC 及 CDC 效应。 测量及比较 CM311 与 zolbetuximab 类似物在体外对 Claudin 18.2 蛋白的结合亲和力及特异性，发现在 Claudin 18.2 高表达细胞（3T3-CLDN18.2High 及 HEK193-CLDN18.2 细胞）中，相较 zolbetuximab 类似物（EC50=2.2 nM），CM311 以较高的结合活性（EC50=1.2 nM）与靶细胞结合。在 Claudin 18.2 低表达细胞（3T3-CLDN18.2Dim） 中，CM311 表现出较 zolbetuximab 类似物高得多的结合活性。CM311 不与表达 Claudin 18.1 的细胞（HEK293- CLDN18.1）结合，表明其特异性高。与 zolbetuximab 类似物相比，CM311 能更有效地诱导 ADCC 及 CDC 活 性。研究表明，CMG901 诱导的 ADCC 及 CDC 活性与单独使用 CM311 诱导的活性相近。CM311 介导的 ADCC 对 Claudin 18.2 表达的肿瘤细胞杀灭率约为 50%，而在相同条件下 zolbetuximab 类似物的杀伤率为 30%。CM311诱导的针对 Claudin 18.2 表达的肿瘤细胞的 CDC 活性也高于 zolbetuximab 类似物。

细胞毒性有效载荷具有潜在的旁观者杀伤作用，在胃癌 PDX 模型中更高效地抑制体内肿瘤生长。CMG901 作为抗体偶联药物，除了通过抗体介导的 ADCC 和 CDC 活性外，还通过靶向释放细胞毒性来杀死肿瘤细胞。 MMAE 是膜通透性毒素，当在 Claudin 18.2 阳性细胞内释放时，可以通过细胞膜并杀死其他紧邻细胞，包括缺 乏抗原表达的相邻癌细胞。在 Claudin 18.2 阳性胃癌及胰腺癌的人源肿瘤组织异种移植（PDX）模型体内的研究 中，CMG901 剂量依赖性抑制肿瘤生长及肿瘤消退。在老鼠肿瘤模型研究中，CMG901 抑制肿瘤生长的能力比 母本 Claudin 18.2 抗体 CM311 更强。在胃癌 PDX 模型中，3mg/kg 的 CMG901 可使肿瘤完全消退，而 1mg/kg 的 CMG901 对肿瘤生长具有明显的抑制作用，生长抑制率为 77%。值得注意的是，与 10mg/kg 的 zolbetuximab 类似物或母本抗体 CM311 相比，CMG901 在 1mg/kg 的剂量下显示出更强的抗肿瘤作用。在胃癌及胰腺癌的 PDX 模型研究中，并未观测到体重减少，说明其具备良好的耐受性。

临床研究方面，截止 2022 年 8 月 4 日，CMG901 Ia 期临床研究共入组 27 例患者（13 例患有胃癌/胃食管结 合部腺癌，14 例患有胰腺癌）。安全性及耐受性方面，3/27 例（11.1%）患者发生药物 3 级相关不良事件，没有 发生 4 级及以上药物相关不良事件。剂量递增成功至 3.4mg/kg，且尚未达到最大耐受剂量（MTD）。仅 2.2mg/kg 组 1 例患者发生剂量限制性毒性。疗效方面，8 例接受 CMG901 治疗的 Claudin 18.2 阳性胃癌或胃食管结合部 腺癌患者中，客观缓解率 75%，疾病控制率 100%。其中，2.6、3.0 和 3.4mg/kg 队列患者地客观缓解率均为 100%。 中位无进展生存期（mPFS）和中位总生存时间（mOS）均尚未达到。

康诺亚已于 20222 年第二季度启动了 CMG901 的 Ib 期剂量拓展阶段研究，在在胃癌/胃食管结合部腺癌、 胰腺癌和其他实体瘤患者中进一步评估 CMG901 的初步疗效及安全性和耐受性，2022 年 9 月，CMG901 获 CDE 授予突破性治疗药物认定。此外，CMG901 就在美国进行胃癌及胃食管结合部腺癌的临床试验已获得 FDA 临床试验许可、孤儿药资格及快速通道资格认定，并计划与阿斯利康共同开展多个注册临床研究。

3.2 CM313：兼具多机制肿瘤抑制的

CD38 单抗 首个获得中国 IND 批准的国产 CD38 人源化单克隆抗体，多机制杀伤肿瘤细胞。作为Ⅱ型糖蛋白受体， CD38 参与调节淋巴细胞迁移、活化增值以及 B 细胞分化。CD38 通过与 CD31 或透明质酸相互作用，参与细胞 转移的调节及受体介导的黏附。此外，CD38 也在产生核苷酸代谢产物时具有胞外酶活性，在控制多种细胞功能 方面发挥重要作用。CM313 可在靶细胞表面与 CD38 进行高亲和力结合，也通过 ADCC、CDC、ADCP 等机制 以及细胞凋亡杀死多种 CD38 阳性血液肿瘤细胞。并且 CM313 具有抑制 CD38 胞外酶活性的作用。

CD38 在多数血液肿瘤中高表达，如骨髓瘤细胞、淋巴瘤细胞及浆细胞。基于临床前研究数据，CM313 有 望成为复发/难治性多发性骨髓瘤、淋巴瘤及其他血液系统恶性肿瘤，以及系统性红斑狼疮的创新型治疗选择。 CM313 在 2022 年上半年启动了单药治疗多发性骨髓瘤及淋巴瘤等血液系统恶性肿瘤的Ⅰ期临床试验，在 2022 年一季度末在中国启动了 CM313 治疗多发性骨髓瘤的Ⅰ期剂量拓展阶段试验。CM313 治疗系统性红斑狼疮的 试验目前正处于Ⅰb/Ⅱa 期临床研究的剂量递增阶段。

系统性红斑狼疮的在中国的人数持续攀升，根据弗若斯特沙利文的预测，2030 年有望达到 109.47 万人。

上市药物单一，临床需求亟待满足。目前在中国仅达雷木单抗于 2019 年获批用于治疗复发/难治性多发性 骨髓瘤。

CM313 具有高亲和力及强大的抗肿瘤作用，且安全性良好。CM313 单抗可以高亲和力结合表达 CD38 的 各种多发性骨髓瘤、Burkitt 淋巴瘤细胞、弥漫性大 B 淋巴瘤细胞、急性 B 淋巴白血病细胞和急性 T 淋巴白血病 细胞，并通过 ADCC、CDC、ADCP、Fc 交联诱导的肿瘤细胞凋亡以及抑制 CD38 胞外酶活性等多机制抑制肿 瘤细胞。CM313 的生物学活性以及体内疗效都与同靶点上市药物达雷木单抗相当，并具有与免疫抑制类药物的 协同作用。CM313 在淋巴瘤 CDX 模型中显示出的抗肿瘤活性高于达雷木单抗。前期研究表明 CM313 是一种具 有高度特异性且脱靶活性极低的 CD38 抗体。在毒性研究中，CM313 并不引起红细胞聚集、人红细胞溶解或显 著细胞因子释放，另外在对食蟹猴进行的 CM313 多次给药毒性试验中，进行最高可行给药 206mg/kg 并未发现 任何明显的异常。

临床研究方面，一项关于 CM313 单药治疗多发性骨髓瘤及淋巴瘤等血液系统恶性肿瘤的Ⅰ期临床试验在 2022H1 启动，同时 CM313 治疗多发性骨髓瘤的Ⅰ期剂量拓展阶段试验于 2022Q1 末在中国启动。CM313 治疗 系统性红斑狼疮的适应症于 2022 年 1 月提交了 IND，并于 2022 年 4 月获批 IND，2022 年 10 月完成了首例患 者给药，目前处于Ⅰb/Ⅱa 期临床研究的剂量递增阶段。

2023 年 6 月 12 日，康诺亚宣布，CM313 治疗复发/难治性多发性骨髓瘤及复发/难治性淋巴瘤的 I 期临床 研究最新数据在 2023 年第 28 届欧洲血液学协会(EHA)年会上以壁报形式发布。截至 2022 年 10 月 10 日，该 研究共入组 34 例患者（31 例复发/难治性多发性骨髓瘤和 3 例边缘区淋巴瘤）。安全性评估显示， CM313 耐 受性良好。剂量成功递增至 16.0 mg/kg，尚未达到最大耐受剂量，未出现剂量限制性毒性。最常见的药物相关不良事件（定义为≥20%患者发生）为输液相关反应和淋巴细胞计数、白细胞计数、中性粒细胞计数降低。输 液相关反应均为 1 或 2 级，且发生于前两次用药。29 例复发/难治性多发性骨髓瘤患者进行了至少一次基线后 疗效评价，整体客观缓解率(ORR)为 34.5%。中位无进展生存时间(PFS)为 132 天，中位总生存时间(OS)未达 到。本研究中， CM313 总体安全性良好。此外， CM313 治疗复发/难治性多发性骨髓瘤患者在≥2.0 mg/kg 剂量水平下显示出初步有效性。

3.3 双特异性抗体：全面布局，3 款双抗进入临床

重定向效应 T 细胞的细胞毒性活性是双特异性抗体中的典型机制，被视为一种治疗非免疫原性肿瘤的潜在 免疫治疗方法。康诺亚拥有新型 T 细胞重定向（nTCE）的双特异性抗体平台，旨在开发最大化 T 细胞介导的肿 瘤细胞杀伤作用，并最小化细胞因子释放综合征的双特异性抗体，目前已经研发出了三种双特异性抗体候选药 物，包括 CM355（CD20/CD3）、CM336（BCMA/CD3）和 CM350（GPC3/CD3）。

3.3.1 CM355：较强 TDCC 活性下的安全性潜质

临床前研究中展现出较强的 TDCC 活性，且具备潜在的安全性优势。CM355 是康诺亚与诺诚健华联合开 发的一种 CD20/CD3 双特异性抗体，用于治疗复发/难治性非霍奇金淋巴瘤（NHL）。从原理上讲，CM355 特异 性结合 CD20 阳性靶细胞和 CD3 阳性 T 细胞，将免疫 T 细胞招募至靶细胞周围，激活 T 细胞，诱导 T 细胞介 导的肿瘤细胞杀伤（TDCC）作用杀伤靶细胞，用于治疗 CD20 阳性的 B 细胞血液瘤。

在临床前研究中，CM355 相较其主要竞争产品（REGN1979 及 mosunetuzumab）类似物表现出较强的 T 细 胞依赖性细胞毒性（TDCC）活性，且释放相当或较少的细胞因子,具备潜在的安全性优势。CM355 已于 2022 年 1 月完成首例患者给药，目前处于临床Ⅰ期阶段。

3.3.2 CM336：兼具较强的肿瘤抑制及安全性潜质

临床前研究中展现出对 BCMA 的高亲和力及强大的抗肿瘤活性，且具有良好的安全性。CM336 是一种治 疗多发性骨髓瘤的 BCMA/CD3 双特异性抗体，用于靶向 BCMA 阳性肿瘤细胞的 BCMA 及 T 细胞表面的 CD3 受体，将其结合在一起后激活 T 细胞来杀死癌细胞。在多发性骨髓瘤患者恶性浆细胞上的高度表达以及在健康 人群浆细胞上的正常表达，使 BCMA 成为了一种具有吸引力的多发性骨髓瘤免疫疗法靶点。CM336 已经于 2022 年 9 月完成首例患者给药，目前处于临床Ⅰ期阶段。

在临床前研究中，CM336 在对多发性骨髓瘤细胞系的有效抗肿瘤活性方面显示出较高的 BCMA 亲和力， 与其竞争对手再生元的 REGN5458 类似物类似，且效果好于杨森的 teclistamab 类似物。安全性方面，相较于 REGN5458 类似物及 teclistamab 类似物，CM336 仅导致极小的细胞因子释放。

3.3.3 CM350：更强的 TDCC 机制

在临床前研究中，相较主要竞争对手，CM350 能诱导更强的 TDCC 机制。CM350 是一种 GPC3/CD3 双特 异性抗体，用于靶向 GPC3 阳性肿瘤细胞的 GPC3 及 T 细胞表面的 CD3 受体，将其结合在一起后激活 T 细胞来 杀死癌细胞。GPC3 常在肝细胞癌、肺癌和胃癌中过度表达，但极少在正常组织中表达，因此靶向 GPC3 是一种 具有前景的治疗策略，尤其是针对肝细胞癌。在临床前研究中，通过 TDCC 机制，CM350 在从 0.01nM 开始的 剂量水平下引起了强效的肿瘤细胞溶解，并在 1nM 下引起 80%的溶解，溶解水平优于中外制药/罗氏的 ERY974 类似物（一种 GPC3/CD3 双特异性抗体）。此外，相较 ERY974 类似物，CM350 引起了更强的 TDCC，同时显 示出了最小的脱靶 T 细胞激活。在 TDCC 机制下，对无靶细胞的 T 细胞激活标志物 CD25 及 CD69 进行分析后 发现，CM350 导致的非特异性 T 细胞激活与阴性对照类似，而 ERY974 类似物导致了强劲的非特异性 T 细胞激 活。结果表明与 ERY974 类似物相比，CM350 具有更佳的安全性。

CM350 于 2022 年 1 月获得 NMPA 的临床试验批准，于 2022 年 5 月完成首例患者给药，目前处于临床Ⅰ 期阶段。

3.4 CM369：潜在 first-in-class 的 CCR8 单抗

潜在的 first-in-class 药物，将可作为单一疗法或与其他疗法联合治疗高发的晚期实体瘤，包括肺癌、消化 道癌等。CM369 是一种康诺亚和诺诚健华共同开发的抗趋化因子受体 8（CCR8）单克隆抗体，目前全球尚无 CCR8 靶向药上市，这也是双方共同开发 CD20xCD3 双特异性抗体 CM355 后的再一次合作。CM369 选择性清 除肿瘤微环境中的 Treg，比其他免疫疗法更具特异性。CM369 与 Treg 上的 CCR8 特异性结合，并通过 ADCC 作用清除免疫抑制性 Treg，以减少 TME 中肿瘤细胞的免疫逃逸，而不对外周组织产生影响。2022 年 6 月 20 日，CM369 新药研究（IND）申请获国家药品监督管理局（NMPA）受理。2022 年 8 月，CM369/ICP-B05 获国家药 监局批准开展临床试验，用于治疗晚期实体瘤。2023 年 2 月完成了 CM369 的首例患者给药。目前该产品正处 于临床研究Ⅰ期剂量递增阶段。

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